Bộ truyện kể về cô bé Yotsuba và ba của mình – chú Koiwai. Hai người dọn đến ngôi nhà mới, làm quen được những người hàng xóm rất thân thiện là nhà Ayase và bạn bè của các chị em Asagi, Fuka, Ena. Nội dung truyện thì vô cùng đơn giản, chỉ là những mẩu chuyện đơn giản xoay quanh cuộc sống của cô bé Yotsuba – người lúc nào cũng tràn đầy năng lượng sống, muốn khám phá mọi thứ xung quanh mình.